À la Une

Les variations génétiques ; le cœur des maladies génétiques 2/4

Deuxième partie de ce périple au cœur des variations génétiques et de leur impact en maladie génétique.

Pour résumer ! (enfin, plus ou moins…)

Notre Contexte :

Dans cette partie, on prendra l’exemple de l’Ostéogenèse Imparfaite (OI), aussi connue sous le nom de Maladie des Os de Verre. On va s’intéresser plus particulièrement aux formes liées aux variations dans le gène COL1A1 et COL1A2.

Alors, l’Ostéogenèse Imparfaite, qu’est ce que c’est ?

  • C’est une maladie rare, qui aurait une incidence entre 1 naissance sur 20 000 à 1 naissance sur 10 000.
  • Pour les formes liées aux variations dans les gènes COL1A1 et COL1A2, la transmission est autosomique dominante. Une personne atteinte a 50% de risque de transmettre la maladie à chacun de ses descendants.
  • Elle est liée à un défaut de la production normale des fibres de collagène I qui sont grossièrement les armatures de nos os d’où la fragilité osseuse…. mais pas que, car on retrouve le collagène I dans les tendons, les dents, les valves cardiaques, les globes oculaires… Du coup, ça va toucher plusieurs organes.

Les variations, là dedans :
Schématiquement il y a 2 types de variations que l’on retrouve dans cette maladie et qui sont grossièrement rattachées à deux types de forme ; des formes plus sévères déformantes et possiblement mortelles et des formes moins sévères et non déformantes (ce n’est pas totalement vrai, vu qu’il existe en réalité 4 types d’ostéogenèse imparfaite liée aux gènes COL1A1 et COL1A2).

  • Dans les formes les moins sévères on retrouve préférentiellement des variations pertes de fonction. (Si vous ne savez pas ce que c’est, allez voir l’épisode précédent, ici)
  • Dans les formes les plus sévères on retrouve préférentiellement des variations faux-sens avec un effet particulier que l’on appelle Effet Dominant Négatif.

Pour comprendre tout ceci il faut faire une pause, et revenir sur ce qu’est le collagène et comment on le produit.

Le Collagène de type I, késako et sa recette :
Il existe une métaphore pour parler du collagène de type I dans nos os. Elle est souvent employée et fonctionne très bien. Cette métaphore, c’est celle du béton armé. Pour faire, du béton armé solide, il vous faut du béton, bien-sûr et des tiges de fer. Dans l’os, les tiges de fer c’est collagène de type I et notre béton serait le reste de la matrice extracellulaire (le milieu en dehors des cellules) composé en partie de cristaux de calcium.

Pour faire une fibre de collagène de type I, il vous faut des cellules, parce qu’il va vous falloir des protéines, et donc, qui dit protéine, dit information génétique en rapport. Donc il vous faut une cellule qui produit 2 protéines, le pro-collagène 1 alpha 1 (qui est codé dans le gène COL1A1, surprise) et le pro-collagène 1 alpha 2 (codé par COL1A2).
– La cellule va prendre deux protéines de pro-collagène 1 alpha 1 et une protéine de pro-collagène 1 alpha 2 et elle les assemble en une tige formant une triple hélice que l’on nomme tropocollagène… Et elle va en faire beaucoup du tropocollagène.
– Ce tropocollagène, la cellule l’exporte dans le milieu extra cellulaire (elle met tout ça dehors, parce qu’il ne faut pas faire du collagène dans une cellule, ça pourrait poser un problème à court terme).
– Le tropocollagène une fois dehors va s’assembler pour faire du collagène 1 et on va se retrouver avec des fibres de collagène.

MAIS, il y a un élément primordiale pour faire du tropocollagène, il faut que les protéines pro-collagènes tiennent bien ensemble. Et ça , c’est permis par un motif de 3 acide-aminés qui se répète (et qui donne la forme d’hélice au passage). Ces trois acide-aminés, sont le plus souvent sous la forme de :

Gly-X-Y

Où X est assez souvent un proline, et Y une Hydroxy-proline ou un Hydroxy-lysine (ça c’est du détail).
Maintenant vous avez un trousseau, et je vais vous montrer la clé pour comprendre le problème de l’ostéogenèse imparfaite liée aux gènes COL1A1 et COL1A2.

Les formes moins sévères d’OI
Dans ces formes, on retrouve préférentiellement des variations pertes de fonction (je vous l’ai déjà dit, et au passage, si vous ne savez pas ce que c’est, faites un tour ici, et si vous ne l’avez toujours pas… écrivez moi !) sur l’une des 2 copies d’un des deux gènes connus (COL1A1 ou COL1A2).
Le patient se retrouve avec des cellules qui produisent deux fois moins de collagène de type I, mais c’est du collagène normal.

Les formes les plus sévères d’OI
Dans ces formes ci, on retrouve des variations plutôt faux-sens dans le motif dont je vous ai parlé précédemment.
Alors déjà qu’est ce que c’est qu’une variation faux-sens ?
C’est une variation génétique qui entraine la modification d’un acide aminé par un autre dans la fabrication de la protéine. On change de brique en gros
Alors pourquoi changer de brique (d’acide aminé) dans le motif du pro-collagène c’est plus grave que de produire 2 fois moins de collagène?
Parce que l’on va permettre à la cellule de fabriquer du pro-collagène qui s’accroche moins bien lorsqu’il forme du tropocollagène. La cellule va donc fabriquer du tropocollagène moins résistant aux contraintes, et qui, lui même va s’intégrer partout et faire du collagène I absolument pas résistant. Au final, on se retrouve avec 100% de collagène de type I qui casse à la moindre contrainte.
Vous êtes face à ce que l’on appelle une variation à effet dominant négatif. Une variation présente sur une des deux copies d’un gène (d’où le « dominant« ) qui permet la fabrication d’une protéine, qui par sa seule présence va entrainer la maladie (d’où le « négatif »).

Voilà pour cet épisode.

Post Scriptum : toutes les variations faux-sens ne sont pas des variations à effet dominant négatif… mais c’est une autre histoire et on en parlera au prochain épisode.

 

Les références :
– Génétique Médicale, Enseignement Thématique, par le Collège National des Enseignants et Praticien de Génétique Médicale et la Fédération Française de Génétique Humaine, aux éditions Elsevier Masson.
COL1A1/2 Osteogenesis Imperfecta, Gene Reviews, écrit par Robert D Steiner, MD et Donald Basel, MD., dernière MàJ 2019 :
Article de synthèse Ostégenèse Imparfaite, La Presse Médicale, écrit par Dr Véronique Forin, 2007
Article Grand Public Ostéogenèse Imparfaite, avec la collaboration du Pr Martine Le Merrer, du Dr Véronique Forin, du Pr Agnès Bloch, de L’Association Ostéogenèse Imparfaite et de l’Association Française des Conseillers en Génétique, 2006

Des sites d’informations en rapport avec ce sujet :
– La Filière Maladies Rares OSCAR
– L’Association Ostéogenèse Imparfaite

 

Les variations génétiques ; le cœur des maladies génétiques 1/4

On commence notre périple dans la compréhension des mécanismes génétiques derrière les maladies génétiques avec cette première partie sur la Maladie de Hurler !

On parlera de type de variations et de leurs effets.

 

Pour résumer !

Notre Contexte :

  • La maladie de Hurler, ou Mucopolysaccharidose de Type I est une maladie métabolique de surcharge.
  • Métabolique, car elle est liée au dysfonctionnement quasi complet voir total d’une protéine (alpha-L-iduronidase), qui s’avère être une enzyme et qui empêche le recyclage de composés nommés GAG (Glyco-Amino-Glycane, de très grandes molécules). Cela entraine un blocage dans le « métabolisme » des GAG d’où le terme Maladie Métabolique.
  • Par ailleurs, c’est une maladie rare, qui touche moins d’une naissance pour 100’000.
  • La transmission est connue ; autosomique récessive.

Alors les variations là dedans :

On retrouve des variations « perte de fonction », essentiellement (parce que le vivant n’est pas aussi simple que prévu). Ces dernières sont schématiquement de 3 types :

  • La variation non-sens, liée à l’apparition d’un codon stop à la place d’un acide aminé. Cela entraine une protéine plus courte ou carrément pas de protéine du tout.
  • La variation décalage du cadre de lecture, un peu plus compliquée à expliquer, cette dernière est liée à la perte ou l’ajout de nucléotides (de bases) mais pas un multiple de trois (car un codon fait 3 lettres)… okay… si vous ajoutez ou enlevez trois lettres (bases, nucléotides) dans la protéine, vous enlevez ou rajoutez un acide-aminé. C’est parfois très gênant mais parfois absolument pas. Par contre, lorsque vous enlevez 1 base ou 2 (ou un nombre non multiple de 3, genre pas 6 ni 9, ni 12, ni 21 … je ne vais pas tous vous les faire). Là, ça chamboule tout ! On change les acides-aminés par d’autres et souvent un codon-stop apparait. Moralité, on obtient une protéine trop courte ou pas du tout produite. (Bon parfois il existe des trucs vachement plus exotiques, mais je ne vous en parle pas au risque de vous perdre)
  • La variation d’épissage, … bon pour le coup, faut savoir ce que sont un exon et un intron. Je vous refais le speech rapidement. Dans un gène codant, il y a des exons qui sont la recette de notre protéine et des introns qui sont des régions qui n’ont pas de correspondance protéique. Pour ne récupérer que les exons, il y a une étape où l’on « dégage » tous les introns ; c’est ce que l’on appelle l’épissage. Si une variation empêche le bon déroulé de cette étape, on se retrouve avec des exons en moins ou des morceaux d’intron en plus dans notre recette (cad notre ARN messager). Du coup, on ne se retrouve pas avec la bonne protéine, voire carrément l’apparition d’un décalage du cadre de lecture et du coup une protéine trop petite ou pas de protéine…. (ou des trucs encore plus exotiques).

L’effet de ces trois types de variation est d’empêcher la protéine de fonctionner. Le plus souvent, elles empêchent la cellule de produire la dite protéine.

Pour comprendre pourquoi il y a les personnages du génialissime Bossu de Notre Dame des studio Disney (si, si, le message derrière ce film d’animation n’est pas anodin) sur la miniature, je vous laisse regarder la vidéo !

On parle des autres types de variations et effets possibles dans les autres vidéos à venir !

Tu prends la mouche, Morgan ?

Voilà un titre bien énigmatique ! Nous n’allons pas parler d’équidé, ni de piraterie, ni de logique mais de Thomas Hunt Morgan, prix nobel de son état.

Alors soyons clair entre les travaux de Mendel et de Morgan il y a 40 ans de différence. Dans l’intervale, les chromosomes ont été observés, les “lois de Mendel redécouvertes”, et l’hypothèse selon laquelle les chromosomes qui vont par paires, soient le « vecteur » de l’information génétique prédit par Mendel a été formulée.

Description de cette image, également commentée ci-après
Thomas Hunt Morgan (source Wikipédia)

 

Alors pourquoi T.H. Morgan est si important ? C’est ce que je vais essayer de vous faire ressentir.

T.H. Morgan est né 1 an après la publication de G. Mendel (en 1866) sur l’hybridation de végétaux. Il devient professeur associé en 1901. Quelques années plus tard il commence à travailler sur les mouches drosophiles (les mouches du vinaigre) qui s’avèrent être un modèle efficace pour étudier l’hérédité.

 

Description de cette image, également commentée ci-après
Mouche Drosophile (source Wikipédia)

 

  • Déjà, pourquoi la mouche ?

La mouche drosophile et plus particulièrement drosophila melanogaster (la mouche aimant la rosée au ventre noir, que c’est romantique …), c’est pas grand, donc ça ne prend pas trop de place. C’est facile à nourrir et donc économique. Ca se reproduit vite, donc ça permet de faire plusieurs générations en peu de temps. L’aspect de la mouche est connue et toutes modifications de ses caractéristiques physiques sont faciles à observer. Enfin, l’ensemble de son génome est compris sur 4 paires de chromosomes qui sont le matériel vecteur des gènes dans l’hypothèse “consensuelle” au moment où T.H. Morgan réalise ses travaux.

  • Mais qu’est ce qu’il a bien pu découvrir avec son équipe ?

Déjà, c’est le premier à décrire des caractères dont l’hérédité dépend du sexe. Chez les mouches drosophiles c’est le cas pour la couleur blanche des yeux, par exemple. (Il y a toute une analogie longue et fastidieuse avec des trains, des bus, des gares, pour expliquer tout ça, mais on va y surseoir.)

Ensuite, à l’instar des petits pois de Mendel, il va créer des lignées de mouches ayant des caractères distincts puis faire des hybrides. Sauf qu’il va aller plus loin que Mendel. Il va s’apercevoir que certains caractères physiques vont ségréger ensemble alors que d’autres sont totalement indépendants… Vous ne voyez pas ou je veux en venir ? …

Cela mérite un exemple :

[Disclaimer : les caractères sont fictifs, mais ça permet de se faire une idée, parce que c’est plus visuel que rouge brique et pourpre ou noir et gris]

On a

– des mouches “yeux violet” et à “l’abdomen vert” de « lignée pure »

Mouche Violet et vert

– des mouches “yeux jaune” et à “l’abdomen rouge” de « lignée pure »

Mouche Jaune et Rouge

On croise ces mouches et on obtient, la génération F1 :

  • Des mouches “yeux violet” et “abdomen vert”.

Notre hypothèse est donc que “yeux violet” est dominant et ”abdomen vert” aussi.

F1

 

Pour confirmer cela, on va prendre des femelles F1 que l’on va croiser avec des mâles aux yeux jaune et à l’abdomen rouge de nos lignées “pures” :

et on obtient 4 populations de mouche de la génération F2.

Disons que pour 100 mouches, il y a :

40 mouches “yeux violets” et “abdomen vert”

10 mouches “yeux violets” et “abdomen rouge”

40 mouches “ yeux jaunes” et “abdomen rouge”

10 mouches “yeux jaunes” et “abdomen vert”

Mouche F1 x Rece

[Disclaimer : oui c’est des chiffres inventés de toute pièce, mais quelque part des mouches au yeux jaunes et à l’abdomen rouge, vous vous attendiez à quoi ? Le but est de vous faire sentir le raisonnement]

 

Est ce que quelque chose ne vous semble pas un peu particulier ? 

On a des mouches aux yeux violets et à l’abdomen rouge et des mouches aux yeux jaune et à l’abdomen vert, alors que cette combinaison n’existait pas avant. Mais, plus bizarre, vous aviez remarqué qu’il n’y a pas 25 mouches de chaque combinaison ? Est ce que par tout hasard ces caractères ne seraient-ils point liés?


Spoiler Alerte :

OUI


 

Expliquons tout ça !

Déjà, on s’aperçoit qu’il y a 50 mouches avec les yeux violets et 50 mouches avec les yeux jaunes. Et pour l’abdomen c’est pareil, il a 50 mouches de chaque. Mais ça on l’attendait (Cf le chapitre 1)

Et la liaison entre la couleur des yeux et celle de l’abdomen ?

Rodin..PNG
Source : Natalia Moskovkina, CC by4.0

 

Pour expliquer ce phénomène on va jouer à trois petites expériences de pensée.

Pour la première expérience de pensée, je vous présente un sac où il y a autant de billes violettes que de billes jaunes (par pur hasard) et vous allez en tirer une aléatoirement puis je vous présente un autre sac où il y a autant de dés rouges que de dés verts (toutes comparaisons avec les mouches artificielles sont absolument fortuites …).

 

Sac de bille et sac de dé.PNG

A chaque fois que vous avez tiré une bille et un dé, vous notez la combinaison et vous remettez la bille et le dé dans leurs sacs respectifs.

Vous avez donc tiré un couple bille-dé

Bidet

 

Je vous laisse imaginer le nombre de couple bille-dé que vous pouvez obtenir et leur proportion respective.

La réponse est  : 4 couples et chaque couple correspond à 25% de tous les couples, ils sont équiprobable

Billes dés 25

Le tirage des billes et des dé sont indépendants, c’est assez évident puisque quelque soit le tirage des billes, vous tirez toujours dans le même sac de dés. Vous pouvez même commencé par tirer le dé d’abord puis les billes ensuite…


 

La deuxième expérience de pensée, c’est un total opposé. Je vous présente toujours le même sac de billes mais si vous tirez une bille violette, je vous donne un dé vert et si vous tirez une billes jaune je vous donne un dé rouge. C’est un peu comme si je vous laissais tirer un dé dans un sac ou il n’y qu’une seule couleur.

 

Bille dé déterministe

Il n’y a que 2 couple bille-dé et au bout d’un certain nombre de tirages il y aura 50% de chaque couple.

Couple Bille dé 50-50

Vous l’aurez compris, la couleur du dé est complètement dépendante de la couleur de la bille.


 

La troisième et dernière expérience de pensée est celle qui va nous intéresser le plus.

Je vous présente un sac où il y a autant de billes violettes que de billes jaunes, mais si vous tirez une bille violette, je vous présente un sac où il y a 4 fois plus de dés verts que de dés rouges (soit 4/5 de dés verts et 1/5 de dés rouges). Et si vous tirez une bille jaune, je vous présente un sac où il y a 4 fois plus de dés rouges que de dés verts (soit 4/5 de dés rouges et 1/5 de dés verts).

sac bille et dé non indépendant

 

Il y aura donc 4 possibilités de couple bille-dé :

bille violette – dé rouge

bille violette – dé vert

bille jaune – dé rouge

bille jaune – dé vert

 

Mais pas avec les même proportions

Bille dé 40-40-10-10

Et pour chaque couple on peut calculer leur probabilité : 

 

Probabilité des sacs

 

Cela ressemble furieusement aux mouches… c’est un peu normal, c’est voulu !
(NB : comprenez bien, que j’ai choisit volontairement et de manière arbitraire les quantité de dés dans les sacs, pour que ça corresponde avec les mouches)

Vous l’aurez remarqué, les tirages n’étaient pas indépendants mais pas non plus complètement dépendants comme dans la deuxième expérience de pensée.


 

Revenons à nos mouton, enfin à nos mouches.

T.H. Morgan va formaliser la liaison entre deux traits de caractère. Il comprend que la transmissions des caractères se passent un peu comme nos tirage de billes et de dé ou le sac de dé change en fonction de la bille que l’on obtient.
Il va même proposer le calcul suivant qui aboutit à la proportion d’individus (re)combinés (les nouveaux que l’on n’avait pas avant) :

Formul recombination

 

Pour notre exemple de mouches bariolées :

Mouche F1 x Rece

20%

 

Ce chiffre (20%) est la probabilité qu’il y ai un phénomène de recombinaison chez nos mouches de toutes les couleurs. De manière générale, il varie entre 0%, soit pas de recombinaison possible – c’est l’exemple du dé qui est imposé en fonction de l acouleur de la bille – et 50%, soit indépendance complète des caractères – cf. la première expérience de pensée.


 

On vient de voir « des trucs » de probabilité, ça nous apporte quoi sur la génétique ?

 

T.H. Morgan va grossièrement tirer2 conclusions :

  1.  que leurs gènes sont sur le même chromosome
  2. plus le taux de recombinaison est proche de 0% et plus les gènes sont près l’un de l’autre.

T.H. Morgan, grâce à cette deuxième hypothèse, va réaliser une carte de génome de la mouche en identifiant et en quantifiant la “distance” entre les gènes. Il propose même une explication du mécanisme par un phénomène nommé le crossing-over où les chromosomes homologues s’échangeraient leur bras. Hypothèse qui sera confirmée quelque temps plus tard.

 

 

Crossing Over.PNG
2 chromosomes s’échangeant des morceaux de chromatide via crossing-over (source : https://sandwalk.blogspot.com/2009/03/mitotic-recombination.html ) PS, c’est une image de recombinaison mitotique homologue mais ce n’est pas très important, c’est juste pour voir à quoi ça peut ressembler.

 

 

De plus, dans cette carte génétique de la drosophilia mélanogaster, on mesure la distance par le pourcentage de recombinaison et on appelle ça le centiMorgan (cM). 1 cM est égal à 1% de recombinaison entre 2 gènes.

D’autre part, on s’aperçoit que 2 gènes peuvent être sur le même chromosome et être indépendants s’ils sont « suffisamment loin » l’un de l’autre.

T.H Morgan, grâce à l’étude de la mouche, qui est un modèle dont la reproduction est rapide, l’élevage économique, l’observation relativement facile, dont la génétique est  “simplifiée” par le fait qu’il n’y ai que 4 paires de chromosomes (presque 3 en fait) et enfin qu’aucune recombinaison ne soit observée chez les mâles (c’est pour ça que j’ai précisé les sexes pour la génération F2), a très largement amélioré la théorie de l’hérédité mendélienne et pour certains, il a propulsé la biologie dans les sciences expérimentales. Pour ses travaux il recevra le prix Nobel et ses “disciples” qui ont poursuivi son travail, feront eux aussi parti des rares scientifiques à obtenir un prix Nobel.

Mais alors 1 centiMorgan ça fait quelle taille ?

Ca dépend de l’organisme qu’on étudie. Chez la mouche, je n’en ai aucune idée, mais chez l’homme c’est environ 1 million de paires de bases. Donc lorsque 2 gènes d’un même chromosome sont écartés de plus de 50 millions de paires de bases environ, ils sont indépendants et vont se recombiner librement. Et ça, c’est très, très pratique, mais c’est une autre histoire…


 

Merci d’avoir lu cet article, si vous avez des questions ou des remarques, je reste à votre disposition dans les commentaires ou sur les réseaux sociaux.


Source :
Concernant la vie de T.H. Morgan (dont les sources sont de qualités)
Concernant les précisions sur la mouche drosophile
Concernant le mécanisme de recombinaison et le crossing-over :
– Biologie Moléculaire de la Cellule, deuxième édition, au édition Flamarion (la troisième édition disponible ici)
-Le Collège National des Enseignants et Praticiens de Génétique Médicale (disponible ici)

Crédit image :
Les dessins de mouches, billes et dés sont libres utilisation non commercial, sans accord préalable.

Quand Gregor compta les petits pois

Il était une fois l’histoire d’un potager monastique dans lequel poussaient des haricots. Lorsque l’on ouvrait les cosses des haricots, il y avait des petits pois lisses et des petits pois fripés. Pour une raison étrange, lorsque l’on fécondait des fleurs de haricot donnant des petits pois fripés avec du pollens de haricots donnant des petits pois fripés, on obtenait toujours des petits poids fripés, mais lorsque l’on fécondait une fleur de haricot donnant des petits pois lisses avec une fleur de haricots donnant des petits pois lisses, on obtenait le plus souvent des petits pois lisses, et de temps en temps des petits pois fripés… Chose somme toute étrange, si on croisait des fleurs de haricots à petits pois lisses avec des fleurs de haricots à petits pois fripés, on obtienait globalement plus de petits pois lisses que de petits pois fripés.

Croisement random
Croisement de fleurs de petits pois sans sélection a priori

Gregor devait avoir une dent (sans jeux de mots) contre les petits pois fripés. Il sélectionna des haricots à petits pois lisses, qui, lorsqu’on les croise entre eux, donnent toujours des petits pois lisses… Ce sont des haricots à petits pois lisses que l’on va appeler «purs», car on peut les croiser avec n’importe quel autre type de haricots, cela donnera toujours des petits pois lisse.

Gregor Mendel (source Wikipédia)

Avant de continuer, il faut juste que je rajoute un petit quelque chose somme tout important : lorsque qu’un haricot fait une cosse il y a plusieurs petit pois dedans, et il existe des cosses avec que des petits pois lisses, des cosses uniquement avec des petits pois fripés et des cosses avec les 2 sortes de petits pois.

Donc, Gregor, dans son jardin, a des haricots avec des petits pois lisses qui lorsqu’il les croise entre eux donnent des petits pois lisses.

 

Sur le dessin j’ai mis une fleur car c’est l’organe reproducteur.

Croisé pur.PNG
Croisement de plant de petits pois lisses « purs »

A partir d’ici, on a des petits pois lisses “purs” que l’on va résumer par “lisses purs” et des petit pois fripés que l’on va résumer en “fripés”. On va arrêter de s’en occuper des autres petits pois.

Croisé frippé.PNG
Croisement de petits pois « fripés »

 

Notre bon Gregor va tenter des expériences :

Il prend une fleur de “lisse pur” qu’il croise avec une fleur de “fripé” et il n’obtient que des petit pois “lisses” : c’est la première génération.

F1.PNG
Génération 1 à partir d’un lisse pure et d’un fripé

 

Avec les petits pois de cette première génération (F1), on peut faire 3 choses :

– soit, on les croise avec des petits pois lisses

– soit, on les croise avec des petits pois fripés

– soit, on les croise entre eux

 

Pour cette première génération, Gregor décida de les croiser entre eux.

F1xF1.PNG
On croise les petits pois de la première génération entre eux et … TADA !

De cette deuxième génération (F2), il obtient environ ¼ de petits pois fripés (25%), le reste de petits pois lisses (environ ¾)

 

L’étape d’après, notre moine jardinier prit ces petits pois lisses, les fit pousser et féconda chaque plant de haricot avec lui même (et c’est important).

 

F2lisse X F2lisse
Croisement des petits pois lisse de de la génération 2 (F2)

 

Il obtient ensuite de cette fécondation ⅓ de haricots dont les cosses étaient pleines de petits pois uniquement lisses et  ⅔ de haricots dont les cosses étaient remplis de petits pois lisses ou fripés, où il y avait environ 3 petits pois lisses pour un petit pois fripé.

 

Alors, c’est à partir d’ici que ça peut se corser un peu.

Pour cette 3ème génération on avait utilisé les petits pois lisse de la génération 2, soit ¾ de la génération 2. Sur ces ¾, ⅓ des haricots sont lisses purs (ne donnent que des petits pois lisses) et ⅔ sont lisses mais pas purs (ils sont lisses mais donnent des petit pois fripés à hauteur de ¼ ). Gregor appelle ses petits pois lisses non purs, des hybrides.

 

Donc on regarde notre génération 2, il y a ¼ de lisses purs (“si si” : ¾ x ⅓ = ¼ ), ¼ de fripés (purs)  et ½ (¾ x ⅔) d’hybrides.

Description de la F2.PNG
Description des petits pois de la deuxième génération

Notre maitre hybrideur, n’avait pas besoin de plus pour décrire sa théorie.

Pour le caractère, disons “peau de petit pois” il y a 2 facteurs possible, 1 facteur “lisse”, et 1 facteur “fripé”.

Il note que le facteur “lisse” domine le facteur “fripé” qui est dit récessif. En effet la première génération de petit pois est lisse.

Mais les petit pois de cette génération possèdent encore l’information “fripé” puisque la deuxième génération voit réapparaitre des petits pois fripés dans ¼ des cas.

 

Gregor pose ici les bases de l’hérédité mendélienne, qui correspond à la transmission d’un caractère lié à une combinaison de 2 facteurs.

 

Pour le petit pois on va reprendre :

Au début il y a du “lisse” pur

Donc LISSE + LISSE (il a deux facteurs “LISSE” en “majuscule” parce qu’il domine)

et des petits pois fripés

Donc fripé + fripé (il a deux facteur “fripé” en minuscule parce que dominé)

 

Lorsqu’il obtient la première génération, il suppose (et en fait il avait raison), que les petits pois lisses obtenus sont des hybrides = LISSE + fripé

Explication F2.PNG
Explication de la deuxième génération

 

Ensuite quand il croise entre eux ses hybrides, il obtient ¼ de lisse pur (LISSE + LISSE), ¼ de fripés (fripé + fripé) et ½ de lisses hybrides (LISSE + fripé).

Facteur lisse fripé.PNG

Gregor suppose que les gamètes des haricots ne transportent qu’un facteur à la fois.

 

Il dicte 3 lois :

1 – la première génération d’hybride est uniforme (ce sont tous les même) quand leur parents sont purs

2 – les gamètes ne possèdent qu’un seul facteur pour un caractère donné, ils sont purs

[3 – la ségrégation des différents caractères héréditaires est indépendante]

 

Gregor Mendel a écrit un papier très long, dans lequel il donne ses résultats d’hybridation. Il ne regarde pas que l’aspect de la peau petits pois mais plusieurs caractères : couleur du pistil, longueur de la tige, couleur de la cosse … Puis il va formaliser mathématiquement ses résultats permettant de faire des prédictions sur ce qu’il arrivera si on croise indéfiniment nos hybrides.

 

La “troisième loi” est “entre crochet” car ce n’est pas aussi simple, et ce n’est pas toujours vrai, mais on verra cela dans le chapitre 2 : “Quand Morgan prend la mouche”.

 

Le papier de Gregor Mendel est paru en 1865, il n’est que peu cité par ses contemporains car la théorie qu’il exprime va à l’encontre de la théorie de la transmission par mélange (et puis son formalisme mathématique reste abstrait aux yeux de ses “comptantpourriens”)

Les théories de l’hérédité de Mendel ne seront “redécouvertes” qu’au début du XXième siècle. Il existe quelques doutes sur la justesse statistique de son travail (beaucoup trop précis, semblerait-il).

Mendel met en exergue une chose bien particulière : ce n’est pas un caractère que l’on transmet mais quelque chose d’autre que Gregor nomme “facteur”, et ce sont en fait des gènes. Le caractère (phénotype) est l’expression de la combinaison des facteurs/gènes (génotype) !

Voilà, voilà, maintenant qu”est ce qui se serait passé si on avait croisé notre première génération d’hybride uniforme avec des fripés ? A VOS STYLOS !

Lien en français

https://fr.wikisource.org/wiki/Recherches_sur_des_hybrides_v%C3%A9g%C3%A9taux

Lien en anglais :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5068836/

Actu de la Génétique : depuis novembre 2018 – Partie 3/3

  1. Héritabilité, un concept qui dérange ?

Dans la sphère de la génétique française, un manifeste (pétition) est consultable ici  et traite de l’emploi du terme “héritabilité” par les média « mainstream » mais aussi, finalement, par  le monde scientifique.

blog illustration info part 3-3

D’abord qu’est ce que c’est l’héritabilité ? L’héritabilité est un concept, qui, au premier abord, peut sembler peu évident, et le collège des enseignants de génétique ne le définit pas de manière précise.

La meilleure définition que j’ai pu trouver en français est donnée par OLLIVIERS L. dans un bulletin de la société d’anthropologie de Paris en 1971.

On peut comprendre l’héritabilité comme la part des facteurs génétiques dans la variabilité d’un trait phénotypique.

Ok, on va essayer de faire plus simple. On pourrait résumer cela comme une estimation pour un caractère donné (la variabilité d’un trait phénotypique), de la part qui est héritée, versus de ce qui serait environnemental (au sens très très très large). Le résultat est compris entre 0 et 1 et correspond à une sorte de probabilité.

Un exemple, la taille est un caractère physique dont la variabilité dans la population dépend en grand partie des parents ; des parents grands ont plus de chance d’avoir des enfants grands et des parents petits ont plus de chance d’avoir des enfants petits ; grosso modo… (et oui, les Dalton dans Lucky Luke posent question…)

blog illustration info part 3-3 dalton

Avant de continuer, pour être rigoureux, il faut, pour réaliser ce calcul, préciser la population dans laquelle on fait l’étude. De plus, il y a plusieurs méthodes pour réaliser ces estimations, mais ce n’est pas la dessus que s’étend le débat.

Les auteurs du manifeste soulignent plusieurs limites qu’il est souhaitable de connaître concernant l’héritabilité.

La première, est que ce calcul d’héritabilité concerne avant tout une population donnée et que ce n’est pas une estimation universelle. De plus, dans la grande majorité des travaux, cela n’est pas applicable directement à un individu (même s’il existe des méthodes de calcul de « l’héritabilité individuelle »).

Ensuite, il existe le soucis du modèle sous jacent, l’axiome initial. Cette estimation requiert d’accepter qu’un caractère et sa variation dans une population donnée est  la somme de différents facteurs génétiques et/ou environnementaux qui s’additionnent de manière indépendante. Le modèle génétique que cela sous tend, est un modèle polygénique additif, soit un modèle où un caractère donné est la somme de plusieurs variations génétiques théoriquement indépendantes. Si ce modèle n’est intellectuellement pas aberrant, il n’a pas encore fait ses preuves chez l’homme (façon de dire quand “on n’a pas grand chose”, mais je ne dis pas qu’il n’existe pas de modèle polygénique pour autant). Il en existe pour des maladies telles que le diabète de type 2 (il existe même un modèle animal qui est le rat de Goto-Kakizaki), pour la sclérose en plaque, l’obésité, mais dont la pertinence clinique est limitée. Vous noterez que cela concerne des maladies que l’on a tendance à nommer “complexes” et pas des traits comme l’intelligence, la taille, la musculature… Cependant, vous allez voir que la nécessité d’un rationnel n’est peut être pas si importante. (Et la non dépendance des variants génétiques peut être implémentée au modèle par l’ajout d’une variance d’épistasie).

Il existe aussi un soucis lié à la confusion entre ce qui est hérité génétiquement des parents de ce qui est hérité culturellement ou par éducation des parents… Certes cela semble difficile à éviter mais finalement, il existe des parades à ce type de problème.

 

Quel est mon avis ? Sur le principe, j’aime la rigueur scientifique, et ce manifeste exige que l’on soit rigoureux avec l’utilisation du terme “héritabilité” et met en garde sur les déviances associées, et notamment (et je suis totalement d’accord) sur les jugements moraux que l’on peut en faire et qui n’ont aucune valeur scientifique !

Cependant, les auteurs du manifeste présentent des arguments “contre” l’utilisation de la notion d’héritabilité qui sont à mon sens hors sujet ou maladroits :

– tel que arguer qu’il existe des facteurs environnementaux ayant un effet très fort ou des facteurs génétiques ayant un effet très fort dans l’apparition d’un caractère. Ce genre d’allégation semble oublier que le calcul de “l’héritabilité” ne concerne pas un individu mais une population. D’autant que de tels facteurs à effet fort tiennent parfois plus du déterminisme d’un trait que finalement sa variabilité, et que ces facteurs à effet fort ne sont pas la norme (il sont le plus souvent rares). Un exemple, un ingestion de plombs (facteur environemental) entraine du saturnisme ; dans ce cas ci le calcule de l’héritabilité du saturnisme est presque nul (il ne peut pas être nul, mais s’y approche) a contrario la variance environnemental est presque à 100% (données de CaTCH).   Au final, il semble y avoir confusion entre facteur de risque, prédisposition et héritabilité.

– écrire que l’hypothèse polygénique est nullement corroborée dans les faits est faux. Pour être plus juste, il faudrait dire qu’il n’est pas certain que nos traits phénotypiques et la variation dans la population suivent cette hypothèse (même si je le redis, cela ne me semble pas être une nécessité).

– écrire que la découverte de l’épigénétique remet en cause l’indépendance des facteurs génétiques et environnementaux. Ce n’est pas faux en soit, mais c’est enfoncer une porte ouverte, car en terme de population, l’environnement réalise déjà une action plus ou moins perceptible de sélection de caractère phénotypique, et donc la sélection de la part génétique en rapport (Cf C. Darwin). « L’indépendance » des facteurs entre eux semble liée aux contraintes d’une formulation mathématique “esthétique”.

– enfin, en pratique, le calcul d’héritabilité (qui peut être vu comme le calcul d’une régression) est une estimation qui ne nécessite pas la connaissance des variations génétiques en rapport et la quantification de leur participation (ni d’ailleurs la recherche de l’ensemble des facteurs environnementaux et de leur quantification). L’héritabilité est une estimation qui finalement, malgré le fait qu’elle soit calculée par une méthode fréquentiste, est à voir avec les yeux d’un bayésien. J’ai même l’intime conviction (mais ça ne vaut pas grand chose) que l’on pourrait l’écrire sous la forme d’un théorème de Bayes. Vous n’avez pas compris, c’est normal. Thomas Bayes et son théorème permettent d’estimer la plausibilité d’une hypothèse (par le calcul de la probabilité des causes selon les événements, petite Hygiène Mentale ). Je rajouterai, que c’est exactement  ce que permet le calcul de l’héritabilité, cela nous permet d’obtenir un a priori “pas trop moche” de la part innée d’un caractère. Après, reste à savoir la signification génétique et le modèle exact sous jacent.

– je ne parlerai pas des métaphores qui en science peuvent être mal comprise ni de la police de caractère.

 

Et si vous vous demandez comment on peut calculer la part d’héritabilité en arrivant à se passer des parents et de la culture… des (il en faut plusieurs) vrais jumeaux (monozygotes) originaires d’une population donnée adoptés dans des familles différentes, si possible de cultures différentes avec rationalisation des traits phénotypiques en fonction de la fratrie d’adoption. Je n’ai pas dit que c’était simple mais c’est à mon sens le plus élégant. Et n’allez pas séparer des jumeaux à la naissance dans le seul but de faire ça, c’est éthiquement inacceptable. Du coup, pour faire plus simple, vous pouvez opter pour des cohortes immense comme dans CaTCH)

 

Tous les liens des sources en claire :

  1. Manifeste « De quoi l’héritabilité est-elle l’habillage ? »
    https://framaforms.org/signature-du-manifeste-de-quoi-lheritabilite-est-elle-lhabillage-1541614140
  2. Définition de l’héritabilité par  OLLIVIERS L. dans un bulletin de la société d’anthropologie de Paris en 1971
    https://www.persee.fr/doc/bmsap_0037-8984_1971_num_7_2_2016
  3. Hygiène Mentale, Ep26 La pensée Bayesienne,
    https://www.youtube.com/watch?v=x-2uVNze56s&ab_channel=Hygi%C3%A8neMentale
  4. Les données consultable de CaTCH,
    http://apps.chiragjpgroup.org/catch/?fbclid=IwAR3b0X8Fg1KrCnCNOkkQPElXbkWaeyVRkKoMCK48tt1faTY–UXRvpOveoo
  5. Article concernant CaTCH ; Repurposing large health insurance claims data to estimate genetic and environmental contributions in 560 phenotypes. Chirag et al. 2019
    https://www.nature.com/articles/s41588-018-0313-7?fbclid=IwAR1cU3VCcQkAxvvpBzvY26Rd7KJ5Mr7dCABeuUgW7DZnjjWJhxHKIflhitE

Actu de la Génétique : depuis novembre 2018 – Partie 2/3

La partie 2 : « Lulu et Nana » des bébés génétiquement modifiés?

Il a été annoncé fin novembre 2018 la naissance des premiers bébés modifiés pas la technique CRISPR. Cependant, depuis, il n’y a pas eu beaucoup de nouvelles.
(Pour un résumé en vidéo, “La P’tite Jane” a fait quelque chose de vraiment top : https://www.youtube.com/watch?v=k0uH8Cs7t3c&ab_channel=laP%27titeJane
Sinon pour un résumé et mon avis c’est en dessous.

blog illustration info part 2-3

Pour ce qui est de l’histoire, He Jiankui (le chercheur ayant fait l’annonce) a proposé a des couples dont l’homme était atteint de VIH et la femme saine, de réaliser une FIV (Fécondation In Vitro) puis d’utiliser une technique basé sur CRISPR pour modifier génétiquement les embryons (https://www.youtube.com/watch?v=bYVE05egjPg&ab_channel=ScienceEtonnante). Cela avait pour but d’offrir à leur enfant une protection génétique au virus du VIH en mutant le gène CCR5 qui code pour une protéine à la membrane des lymphocytes. On sait que la modification de cette protéine “empêche” l’infection par le virus du VIH car ce dernier ne peut pas pénétrer dans le lymphocyte, la cellule qu’il infecte, (en fait ceci n’impacte pas toutes les souches du VIH).

Sur le plan technique, ce type de manipulation du génome humain dans la condition énoncée par He Jiankui est totalement faisable. Le chercheur a expliqué la procédure qu’il avait réalisé et les contrôles que les embryons avaient subi. Concernant le rationnel envers l’immunité au virus du VIH, c’est en effet quelque chose qui marche. La preuve en est l’exemple (non encore reproduit) de Timothy Brown qui a guéri du VIH « grâce à ce principe ».

Maintenant sur le plan éthique, on va dire que c’est très discutable, d’abord parce que la technique n’est pas si fiable que ça et qu’elle peut modifier d’autres séquences qui n’étaient pas prévues avec des conséquences inconnues (ce que l’on appelle le off-target). D’autre part, quel est le bénéfice direct d’une telle modification pour les enfants ? Une protection relative contre le virus du VIH (car toutes les souches n’utilisent pas cette protéine pour rentrer) ? Cependant, je manque de connaissance en immunologie et en infectiologie pour argumenter dans cette voie et sur une éventuelle diminution de l’efficience du système immunitaire. Certains détracteurs vont aussi noter que désormais ces jumelles vont pouvoir transmettre cette modification à leur descendance, ce  qui, pour eux, est hautement critiquable.
Pour ma part, le plus critiquable reste l’utilisation prématurée d’une technique dans laquelle un possible off target pourrait avoir des conséquences graves sur la santé des enfants, pour un bénéfice direct mineur (je met souvent la fameuse balance bénéfice-risque au centre de mon questionnement éthique, et parfois j’adjoins au risque des notions de souffrance ou pénibilité).

En attendant, He Jiankui semble assigné à résidence (information de fin décembre), et l’université de Shenzhen et l’état chinois ont condamné cette pratique (comme d’ailleurs le reste du monde). De plus, et chose peu connue du grand public, la Chine et le monde scientifique chinois sont actuellement, de plus en plus à cheval sur la réputation de leurs travaux scientifiques. Ces derniers étaient considérés comme le “far west” de la recherche. Les chinois font donc désormais de plus en plus d’efforts quant à la tenue et au contexte des recherches qu’ils mènent.

Et j’oubliais, on ne sait pas (à ma connaissance) où sont les jumelles «Lulu et Nana».

Actu de la Génétique : depuis novembre 2018 – Partie 1/3

Les test génétiques en libre service, retour sur l’épisode de complément d’enquête du 15 novembre 2018

Le 15 novembre dernier, le groupe France télévision diffusait un reportage (à voir ici) sur les tests génétiques en “libre service”, à comprendre, non encadré par la Loi.

blog illustration info part1-3

Avant de débuter, je vais parler de “test génétique”. Dans ce mot “fourre tout” j’inclus tout ce que l’on peut faire, sur ou avec de l’ADN ; allant des tests pangénomiques “couvrant tout le génome” mais peu informatif comme les SNParray, aux examens plus informatifs comme l’Exome (en anglais WES, Whole Exome Sequencing), voire quasiment totalement exhaustifs tel que le Génome (en anglais WGS, Whole Genome Sequencing).

Je voudrais revenir sur plusieurs points de ce reportage.

  1. Les test concernant nos origines : tout d’abord sur le plan scientifique, c’est quelque chose de valable. En effet, la génétique des populations est  étudiée depuis de nombreuses années et des sortes de “carte ethnique” génétique existent. Elles sont basées notamment sur la présence ou non de SNPs (Single Nucléotide Polymorphism), qui correspondent à des variations très ponctuelles dans notre information génétique et qui n’entraînent pas de maladie. De ce fait, une population donnée présente une certaine association de SNPs.
    Cette méthode étudie les populations, ainsi, on peut extrapoler l’origine d’un individu en le comparant aux populations déjà connues.
    Donc, globalement, ça marche, mais ce n’est pas à prendre au pied de la lettre (si on vous dit que vous êtes à 3% originaire de Patagonie alors que tous vos arrière-grand parents vivaient dans les Cévennes, la patagonie est peu probable).
    Et surtout c’est inutile (sauf rare cas d’enfants adoptés cherchant leurs origines), et bien plus risqué que vous ne l’imaginez, parce que vous donnez volontairement  un échantillon de votre personne et un accès à vos données génétiques à une tierce entreprise (qui n’est pas en Europe et encore moins en France), mais on y reviendra.
  2. Les tests génétiques pour vous vendre des cosmétiques : je raccourcis un peu, mais globalement l’idée est là. On vous propose de vous vendre un test (la nature de ce dernier est inconnue) afin d’optimiser votre vie en accord avec votre patrimoine génétique. Alors, j’ai eu le temps de faire des petites recherches grâce à mon moteur de publications scientifiques préférées, et je n’ai rien trouvé sur d’éventuels régimes à proposer en fonction de votre génome, et encore moins des cosmétiques. Cette partie là, c’est de l’escroquerie dans un genre pseudoscience, vendue à grand renfort de nouvelle technologie, dont quasiment personne ne comprend rien, et donc il est facile d’en faire ce que l’on veut sans rencontrer trop de résistance. Encore une fois vous payez pour transmettre un échantillon de vous et donner accès à votre patrimoine génétique à une tierce entreprise, qui, en plus, vous vend par la suite des produits et des services inutiles en vous faisant croire que c’est mieux pour vous car “c’est votre génome qui le dit” ….
  3. Les résultats d’ordre médical, mais sans médecin : on vous propose un test génétique informatif (Exome/Génome) dans lequel on va retrouver des centaines de milliers de variations à la normale (la normale en génétique ça ne veut pas dire grand chose, mais c’est un autre sujet). Dans toutes ces variations, certaines, par probabilité, vont intervenir dans des régions appelées “gènes” et qui peuvent être connus pour être la cause de maladies (génétiques) lorsqu’ils sont mutés. Il advient que vous allez recevoir des résultats vous concernant, interprétés très probablement par un ordinateur ne vous ayant pas examiné et ne connaissant pas votre famille. Quel est le problème ? Et bien, il est tout à fait certain que cet ordinateur va vous trouver quelque chose de plus ou moins grave mais pas forcément pertinent, allant de la susceptibilité à un cancer, un diabète, de l’obésité, des troubles du rythme cardiaque (c’est potentiellement très mortel ça) ou à une maladie neurodégénérative (maladie d’Alzheimer, démence fronto-temporale…). En somme, que des “trucs” sympathiques. Si vous avez beaucoup de chance votre médecin traitant est un généticien (mais c’est un peu bizarre), soit vous avez tout de même de la chance car votre médecin traitant s’y connaît pas mal en génétique ou connait un généticien et il pourra essayer de rattraper le coup avec des explications, des compléments d’examens et, si nécessaire, une surveillance. Cependant, dans certains cas (ou peut-être beaucoup de cas), pour diverses raisons, vous resterez seul avec vos résultats et le corps médical n’aura pas de réponses acceptables (cad. “on ne sait pas ce que ça signifie”).
    – “Mais Xavier, ce n’est pas grave de ne pas savoir”. Sur le principe, je ne suis pas contre, mais lorsqu’un patient de 25 ans arrive avec une variation extrêmement rare dans un gène de maladie neurodégénérative de type maladie Alzheimer précoce (exemple de la vidéo), il va falloir faire plus que “désolé je n’ai pas de réponse à vous donner., on aura la réponse lorsque vous aurez 50 ans, vous n’aviez qu’à pas faire ce test”. (Et encore pour cet exemple, je pense que l’on peut s’en sortir.) Ca, c’est le risque de faire des tests génétiques à visée médicale seule. Personne n’a la lucidité et/ou les compétences pour traiter l’information la plus personnelle qui soit (même un généticien) car cela impacte votre présent, votre futur, et votre famille. Ah oui je vous rappelle une fois encore, que pour ce type de test, vous payez pour transmettre un échantillon et donner accès à votre patrimoine génétique à une tierce entreprise.
  4. Les prédispositions  génétiques : est-on la somme de variations génétiques ? Certaines firmes proposent de calculer votre risque, votre prédisposition à diverses affections. Cela sous tend un modèle poly ou oligo générique pour certains traits de caractère (oligogénique veut dire qu’un trait de caractère est dépendant de quelques gènes (inférieurs à une dizaine), polygénique à contrario, correspondrait à un caractère dépendant de plus d’une dizaine de gènes). Le problème c’est que ces modèles sont extrêmement durs à prouver et à quantifier, mais ils s’appliquent dans certaines maladies complexes : diabète de type II, sclérose en plaque. Alors dans ce cas, pourquoi ce n’est pas évident comme modèle ? Parce que, d’une part , il est difficile de mettre en évidence des variations génétiques fréquentes en rapport avec un trait de caractère (qui peut être une maladie), et, d’autre part il faut en quantifier l’effet. Il existe des variations génétiques entraînant de manière (indépendante?) des prédispositions à différentes maladies. Le message important de ce paragraphe est donc, qu’avoir des variations génétiques de prédisposition, ce n’est pas être malade, mais seulement être plus ou moins à risque. C’est important de bien le comprendre, (dans la partie e. je vous explique en quoi cette nuance est importante).
  5. L’information génétique, de vous (et votre famille), ça tient dans quelques mégaoctets : votre information génétique fait partie des données personnelles critiques selon la CNIL. C’est très personnel mais c’est aussi familial. Une partie de votre information vient de votre père (presque 50%), et les autres 50% viennent  de votre mère, (et du coup chaque quart de votre information provient d’un de vos grand-parents). Donc votre information génétique n’est pas qu’à vous. Elle vous définit très précisément. Dans le cas d’un test génétique, vous payez pour la transmettre à une entreprise dont la protection des données personnelles de ses clients n’est peut être pas une priorité (et qui n’est pas en France, donc non soumis au contrôle de la CNIL). Mais que pourrait faire une entreprise avec vos données ? D’une part, elles améliorent leur algorithme (ça encore, ça va), mais les entreprises peuvent surtout revendre l’information, dans le meilleur des cas de façon anonyme. «Si c’est anonyme, ce n’est pas grave» me direz vous. Alors personnellement, non, mais cela permet à des entreprises ayant besoin d’évaluer des risques d’affiner leurs grilles, à des groupes pharmaceutiques de mieux cibler des populations en fonction des variants pharmacogénétiques. Vous ne voyez pas de quoi je parle ? Votre assureur, votre banquier, par exemple, il est dans leur intérêt (pas forcément le vôtre) de mieux connaître la proportion de personnes à risque de cancer dans telle ou telle population. Et sinon, pourquoi revendre vos informations de façon non anonyme ? C’est plus gênant, car pour vous une prédisposition n’est pas une maladie, mais pour votre assureur ça reste un risque de ne pas rentrer dans ses frais. Vous pensez que ce n’’est pas si grave ? Deux autres exemples un peu plus retors. Le premier, ce n’est pas vous qui avez fait un test mais votre frère ou votre sœur, leurs données génétiques ont été revendu. Manque de chance votre assurance a mis la main dessus et fait le lien entre vous et votre frère et ainsi, réévalue votre grille tarifaire sans que vous ayez le moindre avantage médical (un suivi adéquat). Le second, vous postulez pour un emploi, le DRH ayant accès à votre information génétique pourrait vous refuser le poste car vous avez un risque plus important qu’un autre postulant d’être en arrêt maladie.
    Aujourd’hui tout ceci est encore de la fiction, et en France il est interdit d’être discriminé sur ses informations génétiques. Cependant, il est important de réfléchir en amont à ces questions avant que cette pratique ne se généralise.

Pour le moment, je vous déconseille de réaliser ce genre de test.

Avis 129 du CCNE, focus sur la génétique

Un petit aparté (quoique finalement très long) pour parler du CCNE et de son dernier avis.

Avis 129.jpg

Avant de commencer, qu’est-ce que le CCNE ? C’est un groupe de 40 personnes, dont la mission est de proposer une réflexion sur des sujets sociétaux et d’éthique. Le CCNE veut dire Comité Consultatif National d’Ethique. Il faut savoir que ce comité présente quelques limites quant à sa composition, que certains ne jugent pas comme étant représentative ; cependant, il a le mérite d’exister et de rendre à chacun de ses avis une réflexion intéressante et riche.

Il faut définir rapidement ce qu’est l’éthique. L’éthique est une démarche intellectuelle questionnant nos valeurs aboutissant à un renouveau de ces dernières. Ce questionnement intervient dans un contexte sociétal particulier (temporel et géographique). Ainsi, ce qui était éthiquement acceptable hier ne le sera plus forcément aujourd’hui. Il y a plein de courants dans la démarche éthique, mais ce n’est pas ma spécialité.

L’avis numéro 129 du CCNE intervient alors que les lois de Bioéthique de 2011 vont être révisées. Pour bien comprendre la substance de cet avis, il faut rapidement situer les lois de Bioéthique. Ce sont un ensemble de lois voté pour la première fois en 1994 et ayant pour but d’inscrire dans la loi des valeurs éthiques le plus consensuelles possible concernant les avancés scientifique et leur application à l’humain. Ces lois sont en quelque sorte des « garde-fou ». Et comme elle parle d’éthique et que l’éthique évolue avec la société, ces lois ont pour vocation d’évoluer ; d’être révisées. Ainsi, elles ont été révisées en 2004, en 2011 et le seront bientôt. Pour exemple en 1994, la Loi prévoit le respect du corps humain et qu’il ne puisse pas être sujet à des pratiques mercantiles. En 2004 a été inscrit dans la loi l’interdiction du clonage humain quel qu’en soit la raison. Ces lois de bioéthiques ont abordé notamment les thèmes suivant : la PMA (Procréation Médicalement Assistée, parfois aussi écrit AMP), le don d’organes ou de produits humain (sang, sperme, ovocyte,…), les tests génétiques, etc…

Donc revenons à l’avis 129, c’est l’un des plus fournis que le comité ai rendu (165pages), traitant de multiples sujets. La génétique (au sens large) en fait partie mais aussi, l’environnement, les neurosciences, l’imagerie fonctionnelle, l’intelligence artificielle, etc … Une autre particularité de cet avis est la démarche qui a abouti à son élaboration. En effet, le CCNE a réalisé des états généraux de la bioéthique en organisant 11 séances plénières. Enfin, avant de parler de génétique dans cette avis, l’introduction de l’avis numéro 129 est à lui seul un état des lieux de l’éthique face à l’avancée toujours plus rapide des sciences en France en 2018. Je vous en conseille donc la lecture, mais attention c’est long (près de 40 pages, un avis dans l’avis).

Alors pour la génétique que peut-on en retenir ?

 

  • 1-La médecine Génomique :

Attention, ça va être un peu long.

Pour comprendre les enjeux de cette partie, il faut comprendre qu’aujourd’hui, séquencer l’ensemble du génome d’un individu n’a jamais été aussi peu cher et rapide. Par ailleurs les données engendrées par ces techniques de séquençage permettent de mettre en évidence non plus, que des causes à des maladies génétiques, mais aussi des facteurs de risque d’apparition de maladie tel que des cancer ou des maladie neurodégénératives…

a/ Le consentement éclairé dans la recherche génétique : Le CCNE propose l’élaboration d’une plateforme en ligne permettant de gérer individuellement son consentement qui pourra être renouvelé ou non, à d’autres projets de recherche que celui initialement prévu. Pour rappel, en France, la recherche sur l’humain et les études génétique sont toutes les deux soumises à un consentement libre, éclairé et exprès (à comprendre écrit).

b/ L’encadrement des données génétiques : Le CCNE souhaite une législation stricte concernant l’accessibilité aux données génétique, afin que personne ne soit discriminé sur la base de son patrimoine génétique. Il faut bien comprendre que des sociétés d’assurances, banquières ou autres, sont très intéressées par les données génétiques (notamment les facteurs de risque de maladie) afin d’optimiser leur prise de risque et ainsi majorer leur gain au détriment de l’individu.

c/ Le dépistage pré-conceptionnel : Qu’est ce que le dépistage pré-conceptionnel ? C’est un test génétique élaboré sur un couple désirant un enfant. Le but est de pouvoir prévenir l’apparition d’une maladie génétique grave dès le premier enfant à naitre. Le CCNE est favorable à cette pratique, il pose cependant quelques conditions pour que cela soit acceptable. Il faut que cette pratique soit accessible à tous (quelque soit les moyens du couple). Il faut que cette pratique soit accompagnée par le corps médicale et non réalisée isolément. Et il ne faut pas qu’apparaissent une discrimination entre les couples chez qui il y a un risque d’apparition de maladie génétique et les autres.

d/ La mise en place d’un dépistage en population générale : Qu’est-ce que le dépistage en population générale ? Le but de ce test génétique est d’obtenir l’information génétique d’une personne afin de connaitre son risque, voire parfois la certitude, de l’apparition d’une maladie (cancers, maladie d’Alzheimer, sclérose latérale amyotrophique, cardiomyopathie hypertrophique…). En connaissant ces données, on peut réaliser une médecine préventive plus efficace. Et cette personne, c’est monsieur ou madame tout le monde quel que soit son état de santé. Le CCNE est favorable à la réalisation d’étude pilote pour la mise en place d’un tel dépistage, pour en évaluer les conséquences en terme de santé publique, de retentissement psychologique et de coût.

e/Recherche d’aneuploïdie en AMP ou en DPI : à comprendre ; la recherche et l’écartement des embryons présentant une anomalie de nombre de chromosomes (la plus connue étant la trisomie 21). Le CCNE est favorable à cette pratique que ce soit dans le cadre d’un DPI (Diagnostic Pré-Implantatoire d’une maladie génétique connue et identifiée dans la famille) ou dans le cadre d’AMP (Assistance Médicale à la Procréation) pour certains couples infertiles.

Méthode de Fécondation In Vitro (FIV) par ICSI (Injection IntraCytoplasmique de Spermatozoïdes mais en anglais)

f/ Le Dépistage Prénatal Non Invasif (DPNI) élargi: Le DPNI est une méthode permettant à l‘heure actuelle de diagnostiquer une anomalie de nombre de chromosomes chez le fœtus en prélevant du sang de la mère. Cette technique est bien plus sensible et spécifique (pour la question des aneuploïdie 13 18 21) que le dépistage standard (biochimique et échographique). Le CCNE est favorable à un élargissement de ce dépistage chez les femmes enceintes mais aussi d’en élargir les capacités diagnostiques à d’autres maladies génétiques.

g/L’analyse génétique post mortem : jusqu’à présent, les tests génétiques sur une personne décédée, qui n’avait pas préalablement à sa mort consentie à une analyse génétique, était interdite. Le CCNE est favorable à la réalisation d’analyse génétique sur un défunt pour raison médicale et propose quelques conditions.

h/Permettre aux conseillers en génétique la prescription de certains examens génétiques : Le CCNE est favorable à cette extension. Il faut savoir que la prescription de tests génétiques est actuellement très encadrée. Il faut être docteur en médecine, et dans certain cas, faire partie d’une équipe pluridisciplinaire enregistrée auprès de l’Agence de Bio-Médecine. Dans le même paragraphe, il est favorable à l’extension de la signature d’examen génétique biologique aux internes du DES de génétique.

Et il ne parle pas de CRISPR ?

(Pour plus d’information sur CRISPR/CAS9, je vous mets 2 vidéos, l’une de science étonnante, que je préfère et l’autre de l’Inserm : https://www.youtube.com/watch?v=bYVE05egjPg ; https://www.youtube.com/watch?v=RplWR12npqM)

Si, et dès l’introduction, c’est même le propos de la première partie de leur avis sur l’embryon.

  • 1-CRISPR/CAS9 une technique préoccupante :

Le CCNE met en garde le législateur concernant la technique de génie génétique CRISPR/CAS9 permettant une édition du génome humain. Cette technique pourrait permettre une meilleure compréhension du développement embryonnaire et pourrait avoir des applications thérapeutiques permettant de « corriger » une maladie génétique avant d’implanter un embryon. Le CCNE souhaiterait que la création d’embryon « transgénique » (au patrimoine modifié artificiellement), à des fins de recherche et à des fins thérapeutiques, soit distingué dans la loi.

 

Je ne vous ne ferais pas de conclusion, car c’est déjà beaucoup trop long. Par contre j’aimerai connaitre vos avis sur ces différents points !

Histoire d’une découverte de la théorie cellulaire à la structure de l’ADN.

La structure de l’ADN est une avancée majeure ayant abouti pour une partie de ses découvreurs à l’obtention d’un prix Nobel en 1962.

Pour la suite du billet je vais m’appuyer sur le livre, certes daté mais dont l’auteur n’est d’autre James Watson qui, dans son introduction d’une trentaine de pages, décrit le contexte de “sa” découverte et pose des bases de la biologie moléculaire dans les années soixante.

Biologie Moléculaire du gène James D. Watson, édition Ediscience, traduit par François Gros paru en 1968

Commençons par le XIXème siècle où il y eu au moins 2 bouleversements dans la science du vivant : la théorie de l’évolution proposée par Charles Darwin (Photo), et la découverte de la cellule comme composante microscopique de tout être vivant (je ne parle pas de la théorie mendélienne de l’hérédité, proposé par Gregor Mendel en 1866, car cette dernière n’a tout simplement intéressé personne, jusqu’à sa “redécouverte au début du XXième par plusieurs biologistes et ce de manière indépendante).

Charles Darwin in 1881

Figure 1 Portrait de Charles Darwin

La description de la cellule en 1839 intervient chez des êtres eucaryotes puisque les biologistes Allemand Schleiden et Schwann décrivent une cellule entouré d’une membrane contenant un corpuscule lui-même entouré d’une membrane : le noyau (la notion d’eucaryote n’existant pas au moment de cette première description, et le terme eucaryote défini les cellules possédant un noyau dans un membrane à la différence d’un procaryote). Ces mêmes biologistes, en plus de décrire les éléments d’une cellule, constatent que “ces briques” ont la capacité de grandir et de diviser en 2 toute leur structure et ainsi donner 2 cellules filles. Cette division sera nommée mitose car la description note la présence de filaments.

Cel coloré.png

Figure 2 : Schéma de Cellule Eucaryte, X. LE GUILLOU 25/07/2018

 

En 1969, peu après que Friedrich Miescher note que le noyau contient une substance qu’il nommera nucléine, le biologiste Haeckel montre que le corps du spermatozoïde est principalement constitué de cette même substance et il émet l’hypothèse que le spermatozoïde et l’ovule permettraient une transmission des caractères héréditaires.

Revenons à la mitose qui permis pour la “première fois” à Walter Flemming en 1879 de noter qu’avant celle-ci, tous les chromosomes sont dédoublé puis sont répartis dans les noyaux des deux cellules filles donnant un assortiment de chromosomes identique chez les cellules filles que celui de la cellule mère d’origine. De plus, Walter Flemming décrit les étapes de la mitose et introduit les notions de prophase, métaphase, anaphase et télophase. La période entre deux mitoses étant appelé interphase.

Crédit -Lily Anther Microsporocytes in Anaphase I- Ed Reschke.png

Figure 3 : Mitose, Anaphase, par Lily Anther – Ed Reschke

 

En 1902, Walter Sutton et Theodor Boveri proposent, après l’observation d’une méiose (une « double mitose » permettant l’obtention des gamètes chez un individu diploïde. Diploïde = qui a deux copies de chaque gène), que les chromosomes soient le support de l’hérédité en notant que cela respecte les lois de Mendel qui sont redécouvertes peu avant cette observation. Cette hypothèse sera par la suite validé par Thomas Morgan en 1911 après avoir confirmé la théorie de Mendel chez la drosophile en 1908 et nettement amélioré le modèle.

En 1919 Phoebus Levene décrit précisément les acides nucléiques composant la nucléine en un groupement d’un nucléotide parmi l’adénine, la cytosine, la thymine et guanine, d’un ose et d’un groupement phosphate. Ces travaux seront ensuite complétés en 1942 par Alexander Robert Todd.

ADN schéma Nucélotide

Figure 4  : schéma d’un acide nucléique par X. LE GUILLOU le 25/07/2018

Bases V2

Figure 5 : Bases nucléotidiques, modèle initial Wikipédia, licence libre

 

Les premiers travaux de cristallographie de l’ADN datent de 1943 par Williams Astbury et conclut à une structure périodique, mais ce dernier propose une structure plutôt courte.

C’est en 1953 que James Watson et Francis Crick [2] publient la structure que nous connaissons actuellement de l’ADN grâce aux travaux de diffraction de Rosalind Franklin, que le duo s’accapare sans l’avis de l’intéressée ainsi que ceux du biochimiste Erwin Chargaff. Dans le même numéro de la revue Nature est publié les travaux de Maurice Wilkins qui confirment les travaux de Watson et Crick ainsi que les travaux de Rosalind Franklin sur lesquels se sont appuyé le duo. Cependant dans l’article de Watson et Crick, ces derniers ne citent à aucun moment les travaux de Rosalind qui sont déterminant, ce qui leur sera, et leur est toujours, reproché.

Au moment de cette publication James Watson et Francis Crick ont respectivement 25 ans et 34 ans.

En 1962 Watson, Crick et Wilkins reçoivent le prix Nobel pour cette découverte, cependant Rosalind Franklin, n’est pas associé au prix, ce qui pour beaucoup est l’incarnation du sexisme latent régnant à l’époque dans le milieu scientifique [3].

ADN B

Figure 5 : Double hélice B d’ADN, source Wikipédia, licence libre

 

Références :

1-G. Mendel, Experimentation of hybridation of plants (Pour le lire en ligne : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5068836/)

 

2- J. D. Watson et F. H. C. Crick, « Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid », Nature, vol. 171, no 4356,‎ 25 avril 1953

 

3-Sharon Bertsch McGrayne, Nobel Prize Women in Science : Their Lives, Struggles, and Momentous Discoveries, Joseph Henry Press, mars 2001, 2e éd